(S)-4-Cloro-3-hidroxibutironitrila CAS 127913-44-4 O (S)-4-cloro-3-hidroxibutironitrila é uma molécula orgânica quiral e bifuncional que serve como um bloco de construção versátil em síntese assimétrica. Apresenta um grupo nitrila, um álcool secundário com estereoquímica (S) definida e um substituinte cloro terminal, permitindo múltiplas transformações químicas divergentes a partir de um único arcabouço enantiomericamente puro. O (S)-4-cloro-3-hidroxibutironitrila é um bloco de construção quiral privilegiado e enantiomericamente puro que fornece um arcabouço compacto e multifuncional com três sítios de reação diferenciáveis. Seu principal valor reside em possibilitar a síntese eficiente e estereocontrolada de moléculas quirais complexas, particularmente intermediários farmacologicamente ativos, com alta economia de átomos e flexibilidade estratégica.
Nome :
(S)-4-Chloro-3-hydroxybutyronitrileNº CAS. :
127913-44-4MF :
C₄H₆ClNOMW :
119.55Pureza :
99%Aparência :
Typically a colorless to pale yellow liquid.Condição de armazenamento :
Store under an inert atmosphere (nitrogen or argon) in a tightly sealed container.Propriedades Químicas
Nome IUPAC: (3S)-4-Cloro-3-hidroxibutanonitrila
Outros nomes comuns: (S)-3-Hidroxi-4-clorobutironitrila; (S)-CHBN
Fórmula química: C₄H₆ClNO
Peso molecular: 119,55 g/mol
Estrutura: NC-CH₂-CH(OH)-CH₂-Cl. O centro quiral no carbono 3 apresenta o grupo hidroxila na configuração (S).
Aparência: Normalmente um líquido incolor a amarelo pálido.
Ponto de ebulição: Aproximadamente 110-115°C sob pressão reduzida (ex.: 10 mmHg). Decompõe-se se destilado à pressão atmosférica.
Densidade: ~1,25 g/cm³
Índice de refração: n²⁰/D ~1,470 - 1,480
Solubilidade: Miscível com a maioria dos solventes orgânicos comuns (diclorometano, acetato de etila, acetona, etanol). Ligeiramente solúvel em água.
Estabilidade: Sensível à umidade. Os grupos cloro e nitrila podem ser hidrolisados em condições aquosas ácidas ou básicas, especialmente em temperaturas elevadas. Também é propenso à racemização em condições básicas. Armazenar sob atmosfera inerte (N₂/Ar) e refrigerado.
Reatividade chave:
Grupo nitrila: Pode ser hidrolisado a um ácido carboxílico, reduzido a uma amina ou reagido com compostos organometálicos (reagentes de Grignard) para formar cetonas.
Grupo cloro: Um bom grupo de saída para reações de substituição nucleofílica (Sɴ2) com vários nucleófilos (por exemplo, azida, aminas, tióis).
Grupo Hidroxila: Pode ser protegido (como éteres de silila, acetais), oxidado ou usado para direcionar reações estereosseletivas.
Atividades Biológicas
Função principal: Este composto não é usado como um agente bioativo em si. Seu valor reside exclusivamente como um intermediário sintético.
Toxicidade: Espera-se que seja tóxico se ingerido, inalado ou absorvido pela pele. Como muitos nitrilos, pode liberar íons cianeto durante o metabolismo, representando riscos de toxicidade sistêmica. Também é provável que seja irritante para a pele e os olhos. Deve ser manuseado com extremo cuidado em uma capela de exaustão com EPI apropriado.
Metabolismo: Não há dados sobre metabolismo terapêutico. Por ser um nitrilo, sua potencial toxicidade é uma consideração crítica de segurança durante o manuseio.
Biossíntese
Ocorrência natural: Não ocorre naturalmente.
Síntese Industrial/Química: Produzido via síntese assimétrica ou resolução cinética.
Redução Catalítica Assimétrica: A rota moderna mais comum envolve a redução enantioseletiva do 4-cloro-3-oxobutironitrilo usando um catalisador quiral (por exemplo, um complexo de rutênio do tipo Noyori ou um catalisador quiral oxazaborolidina/CBS) com alto excesso enantiomérico (ee).
Resolução enzimática: O 4-cloro-3-hidroxibutironitrilo racêmico pode ser resolvido usando lipases ou esterases que acetilam ou hidrolisam seletivamente um dos enantiômeros.
Material de partida para síntese de compostos quirais: A síntese a partir de um precursor quiral natural, como o ácido ascórbico ou um derivado de açúcar, é possível, mas menos comum comercialmente.
Aplicações
Principais vantagens e benefícios
1. Estrutura multifuncional e ortogonalmente reativa para síntese divergente
Benefício: Integra três grupos funcionais altamente úteis — um cloreto (excelente grupo de saída), um álcool secundário (estereocentro com potencial protetor/oxidante) e um nitrilo (precursor versátil de ácidos, aminas ou cetonas) — em uma única molécula pequena. Isso permite transformações sequenciais e ortogonais para construir complexidade molecular a partir de um ponto de partida quiral comum.
Cenário de aplicação: Na síntese modular de uma biblioteca de γ-lactamas quirais (potenciais inibidores de quinase), um químico medicinal pode: 1) proteger o álcool como um éter TBS, 2) deslocar o cloreto com azida de sódio, 3) reduzir a azida a uma amina e o nitrilo a um aldeído em um único recipiente, desencadeando a ciclização espontânea para formar o núcleo de lactama desejado com estereoquímica definida, tudo a partir desse único material de partida.
2. Sintão quiral crítico para intermediários farmacêuticos de grande sucesso
Benefício: Serve como precursor quiral definitivo para a cadeia lateral do ácido di-hidroxi dos medicamentos da classe das estatinas. Sua configuração (S) define diretamente a estereoquímica necessária para a atividade biológica no Ingrediente Farmacêutico Ativo (IFA) final.
Cenário de aplicação: Na produção comercial de atorvastatina, este composto é utilizado em uma sequência de múltiplas etapas para construir o fragmento quiral crítico C3-C7 da molécula. Sua estereoquímica precisa garante que o fármaco final possua a forma tridimensional correta para inibir potentemente a HMG-CoA redutase, a enzima alvo para o controle do colesterol.
3. Permite alta fidelidade e pureza estereoquímica
Benefício: Disponível com alto excesso enantiomérico (tipicamente >99% ee), permite que as rotas sintéticas evitem etapas de resolução dispendiosas e ineficientes em fases posteriores da síntese. Isso garante a integridade estereoquímica do produto final, o que é imprescindível para a aprovação regulatória de fármacos quirais.
Cenário de aplicação: Ao desenvolver uma versão genérica da rosuvastatina, um fabricante adquire o isômero (S) de alta pureza para garantir que sua rota sintética produza um IFA (Ingrediente Farmacêutico Ativo) estereoquimicamente idêntico ao medicamento original. O uso desse bloco de construção pré-quiral elimina o risco de lotes dispendiosos não atenderem às especificações de pureza enantiomérica.
4. Ideal para produção assimétrica catalítica em larga escala
Benefício: Pode ser produzido de forma eficiente em escala por meio de hidrogenação assimétrica catalítica ou rotas biocatalíticas de precursores pró-quirais como o nitrilo 4-cloroacetoacetato. Isso o torna um ponto de partida econômico e sustentável para a fabricação farmacêutica em larga escala.
Cenário de aplicação: Uma organização de fabricação por contrato (CMO) investe em um reator de hidrogenação de fluxo contínuo com um sistema de ligante quiral para produzir toneladas métricas desse intermediário. O alto número de conversões do catalisador (TON) e a excelente enantioseletividade do processo o tornam economicamente viável para o fornecimento a múltiplos fabricantes de APIs de estatinas.
(S)-4-Cloro-3-hidroxibutironitrila (CAS 127913-44-4) É um intermediário estratégico de alto valor na síntese assimétrica, particularmente na indústria farmacêutica. Sua superioridade deriva de seu design trifuncional único e pureza quiral impecável, que fornecem uma plataforma concisa e poderosa para a construção de moléculas bioativas complexas. Para químicos sintéticos, representa uma peça fundamental de excepcional utilidade, possibilitando rotas convergentes para estatinas e outros compostos com alta eficiência e controle estereoquímico. Embora existam alternativas para estruturas-alvo específicas, poucas oferecem a mesma combinação de estereoquímica pré-instalada, densidade de grupos funcionais e transformabilidade que fazem deste composto uma pedra angular da síntese quiral moderna.
Perguntas frequentes
Q1: Qual é a especificação mais importante a verificar ao encomendar este composto?
A: O excesso enantiomérico (ee) é fundamental. Para uso em síntese farmacêutica, um mínimo de ≥98% ee é normalmente exigido, sendo ≥99% ee o padrão para etapas intermediárias finais. Sempre solicite um Certificado de Análise (CoA) com a rotação óptica específica e os dados de HPLC/GC quiral. A configuração absoluta (S)- deve ser confirmada.
Q2: Como deve ser armazenado para manter sua integridade quiral e estabilidade química?
A: É higroscópico, fotossensível e propenso à racemização. Para uma estabilidade ideal:
Armazene sob atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio) em um recipiente hermeticamente fechado.
Conservar refrigerado (2-8°C) ou, para armazenamento a longo prazo, congelado (-20°C).
Proteger da luz (usar vidro âmbar ou embalagem opaca).
Deixe o recipiente lacrado atingir a temperatura ambiente antes de abri-lo para evitar a condensação de umidade.
Q3: Qual é uma transformação típica da próxima etapa em síntese?
A: Uma transformação altamente comum e estratégica é o deslocamento nucleofílico do grupo cloro. Por exemplo, a reação com azida de sódio (NaN₃) produz (S)-4-azido-3-hidroxibutironitrila, que pode então ser reduzida a um precursor de 1,4-diamina. Alternativamente, a nitrila pode ser seletivamente reduzida a um aldeído ou hidrolisada ao ácido, preservando as demais funcionalidades.
Q4: Quais são os principais riscos de manuseio e as precauções de segurança necessárias?
A: Trate-o como um composto altamente tóxico e sensível à umidade.
Principais riscos: Toxicidade aguda (oral, dérmica, inalatória), corrosão/irritação da pele, lesões oculares graves.
EPI: Sempre manuseie em uma capela de exaustão. Use luvas apropriadas (por exemplo, de borracha nitrílica), óculos de proteção contra respingos químicos e jaleco.
Procedimento em caso de derramamento: Absorva com material inerte (areia, vermiculita), coloque em um recipiente hermeticamente fechado para resíduos perigosos e ventile a área. Evite o contato com a pele e os olhos.
Q5: Pode ser usado diretamente em reações aquosas ou na presença de bases?
R: Geralmente, não. O grupo cloro é suscetível à hidrólise e o centro quiral pode racemizar em condições básicas. As reações devem ser realizadas em solventes orgânicos anidros (THF, DMF, DCM) sob atmosfera inerte. Se for necessário um tratamento aquoso, este deve ser realizado rapidamente em pH neutro e baixa temperatura.
Q6: Quais são os métodos analíticos comuns para o controle de qualidade?
A:
HPLC/GC quiral: Essencial para determinar a pureza enantiomérica (ee%).
RMN de ¹H e ¹³C: Confirma a estrutura química e avalia a pureza química.
Rotação óptica: A medição de [α]²⁰/D (o valor específico depende do solvente e da concentração) é uma verificação rápida da pureza quiral.
Titulação de Karl Fischer: mede o teor de água, que deve ser baixo (<0,5%).
Q7: Quais são seus principais concorrentes ou matérias-primas alternativas?
A:
(R)-Enantiômero: Utilizado para sintetizar a série de compostos de imagem especular.
Derivados protegidos: como o (S)-4-cloro-3-(terc-butildimetilsililoxi)butironitrila, que oferece maior estabilidade para certas sequências sintéticas.
Rotas derivadas da epicloridrina: Vias sintéticas alternativas para cadeias laterais de estatinas semelhantes que partem da epicloridrina quiral.
A escolha depende da molécula-alvo específica e do ponto de convergência ideal na rota sintética.
Cloridrato de Procaína CAS 51-05-8 é o sal cloridrato de procaína solúvel em água. É a formulação específica usada na medicina clínica, comercializada sob a famosa marca Procaína.NovocaínaEmbora seu uso na prática clínica tenha diminuído, continua sendo um medicamento historicamente fundamental e ainda é empregado em contextos médicos e terapêuticos específicos.
Detalhes
1,2,4,5‑Tetrahydroxybenzene CAS 636-32-8 is a versatile, redox‑active polyphenol that serves as a valuable reducing agent, metal chelator, and synthetic building block. Its high reactivity demands careful handling, but its unique symmetry and multifunctionality make it indispensable for advanced chemical and biochemical research.
Detalhes
2-Bromo-4-iodobenzoic acid CAS 28547-29-7 is a premium, tri-functional aromatic building block designed for efficiency and strategic complexity in advanced organic synthesis. Its unique combination of two distinct halogen atoms and a carboxylic acid group enables sophisticated multi-step molecular construction from a single starting point.
Detalhes
2-Methyl-3-heptanone CAS 13019-20-0 is a branched-chain aliphatic ketone prized primarily for its unique sensory properties in the flavor and fragrance industry. It serves as a versatile ingredient for creating earthy, cheesy, and fruity nuances. As a chemical intermediate, it offers utility in organic synthesis. Its safe handling requires attention to its flammability and irritant potential, and regulatory compliance must be verified for its intended use.
Detalhes
3-Nonen-2-one CAS 18402-83-0 is a potent, unsaturated flavor and fragrance ketone essential for creating fresh, green, and cucumber-like notes. Its high potency and unique sensory profile make it invaluable for achieving naturalness in flavors and modernity in fragrances. Proper storage under inert, cold conditions is critical to maintaining its stability and odor quality. When used at the recommended low levels, it is a safe and effective ingredient compliant with major flavor and fragrance regulations.
Detalhes
1-(2-Chlorophenyl)acetone (CAS 6305-95-9) is a specialized chlorinated aromatic ketone serving as a valuable intermediate in regulated chemical synthesis. Its utility lies in the orthogonal reactivity of its ketone and aromatic chloro groups, enabling the construction of complex molecules for legitimate research in pharmaceuticals and agrochemicals. Due to its status as a regulated precursor, all transactions require strict legal compliance and documentation. When handled with appropriate safety and regulatory diligence, it is a powerful tool for advanced synthetic chemistry.
Detalhes
3,5-Dimethylanisole CAS 874-63-5 is a symmetrical, meta-substituted aromatic ether valued for its stable, sweet-floral odor in fragrances and its utility as a reactive intermediate in organic synthesis. Its combination of a strongly activating methoxy group and two activating methyl groups makes its aromatic ring highly receptive to electrophilic substitution. While safe to handle with standard precautions, users must verify its regulatory status for specific applications. It is a versatile and effective ingredient for both sensory and chemical applications.
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4-Hydroxyindan-1-one CAS 40731-98-4 is a valuable bifunctional bicyclic building block that merges the reactivity of a phenolic hydroxyl with an aliphatic ketone. Its primary strength lies in its versatility as a key intermediate for pharmaceutical synthesis, enabling access to diverse heterocyclic and polycyclic structures with potential bioactivity. While stable when stored properly, its susceptibility to oxidation and light requires careful handling. For researchers in medicinal chemistry and organic synthesis, it offers a strategic entry point to novel chemical space.
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