Etil (R)-4-ciano-3-hidroxibutirato CAS 141942-85-0 É um bloco de construção quiral bifuncional de grande importância na síntese assimétrica. Contém um centro estereogênico com configuração (R), um grupo éster etílico e um grupo nitrila terminal, o que o torna um precursor versátil para a construção de moléculas quirais complexas, particularmente em aplicações farmacêuticas. Este composto é um bloco de construção quiral multifuncional e estereodefinido, onde o álcool com configuração (R) e o versátil grupo ciano proporcionam vantagens sintéticas únicas. Serve como um precursor privilegiado para intermediários farmacêuticos de alto valor agregado, especialmente cadeias laterais de estatinas, oferecendo reatividade superior e ortogonal em comparação com seu análogo cloro.
Nome :
Ethyl (R)-4-cyano-3-hydroxybutyrateNº CAS. :
141942-85-0MF :
C₇H₁₁NO₃MW :
157.17Pureza :
99%Aparência :
Colorless to pale yellow liquid.Condição de armazenamento :
Store under an inert atmosphere (N₂ or Ar) in a tightly sealed, moisture-proof container.Propriedades Químicas
Nome IUPAC: Etil (3R)-4-ciano-3-hidroxibutanoato
Outros nomes comuns: Éster etílico do ácido (R)-4-ciano-3-hidroxibutírico; (R)-CHBE-CN
Fórmula química: C₇H₁₁NO₃
Peso molecular: 157,17 g/mol
Estrutura: NC-CH₂-CH(OH)-CH₂-COO-CH₂-CH₃. O centro quiral no carbono 3 possui o grupo hidroxila na configuração (R).
Aparência: Líquido incolor a amarelo pálido.
Ponto de ebulição: Decompõe-se durante a destilação à pressão atmosférica; normalmente utilizado abaixo de 150°C.
Densidade: ~1,12 g/cm³ (estimada)
Índice de refração: n²⁰/D ~1,445 - 1,455 (estimado)
Rotação óptica específica: [α]²⁰/D varia tipicamente de +10° a +15° (c=1 em etanol), confirmando a configuração (R).
Solubilidade: Solúvel na maioria dos solventes orgânicos comuns (acetato de etila, diclorometano, acetona, etanol). Parcialmente solúvel em água.
Estabilidade: Sensível à umidade. O grupo nitrila pode sofrer hidrólise em condições ácidas ou básicas, especialmente em temperaturas elevadas. O centro quiral é suscetível à racemização em condições fortemente básicas. Armazene sob atmosfera inerte (nitrogênio/argônio) a 2-8°C.
Reatividade chave:
Grupo nitrila: Pode ser hidrolisado a um ácido carboxílico, reduzido a uma amina ou participar de reações de cicloadição (por exemplo, formando tetrazóis).
Grupo Éster: Pode ser hidrolisado, reduzido ou transesterificado.
Grupo hidroxila: Pode ser protegido, oxidado ou usado para direcionar reações estereosseletivas. A presença de grupos nitrila e éster oferece múltiplas vias para o fechamento do anel, formando lactonas ou lactamas.
Atividades Biológicas
Função principal: Este composto é um intermediário sintético e não um composto biologicamente ativo em si. Sua importância reside em seu papel como precursor quiral de moléculas farmacologicamente ativas.
Relevância Metabólica: É um precursor quiral chave na síntese de estatinas (inibidores da HMG-CoA redutase). A configuração (R) é essencial para a atividade biológica de certos intermediários da cadeia lateral das estatinas.
Toxicidade: Espera-se que seja prejudicial se ingerido, inalado ou absorvido pela pele. Os nitrilos podem liberar íons cianeto durante o metabolismo, representando um risco de toxicidade sistêmica por cianeto. Provavelmente causa irritação na pele e nos olhos.
Biossíntese
Ocorrência natural: Não ocorre naturalmente.
Síntese industrial: Produzido por meio de síntese assimétrica ou métodos biocatalíticos.
Rota Enzimática/Biocatalítica: O método mais eficiente envolve a redução enantioseletiva do 4-ciano-3-oxobutirato de etila utilizando uma enzima cetoredutase ou um microrganismo geneticamente modificado (por exemplo, levedura). Esta abordagem pode atingir um elevado excesso enantiomérico (>99% ee).
Catálise química: A hidrogenação assimétrica ou a hidrogenação por transferência do β-cetoéster correspondente usando complexos metálicos quirais (por exemplo, Ru-BINAP) também é viável.
Estratégia de pool quiral: A derivação a partir de materiais quirais naturais, como o ácido ascórbico ou o ácido málico, é possível, mas menos comum para produção em larga escala.
Aplicações



Principais vantagens e benefícios
1. Funcionalidade versátil do nitrilo para elaboração molecular diversificada
Benefício: O grupo ciano (-CN) é um elemento sintético altamente versátil que pode ser transformado de forma limpa em um ácido carboxílico, amina primária (via redução), amida ou heterociclo (por exemplo, tetrazol). Isso possibilita uma gama mais ampla de transformações subsequentes do que o grupo cloro no composto cloreto análogo.
Cenário de aplicação: Na síntese de um novo candidato farmacêutico GABAérgico, os químicos medicinais usam este éster como ponto de partida. Primeiro, protegem o álcool, depois reduzem a nitrila a uma amina primária e, finalmente, ciclizam-na com o éster para formar uma estrutura central quiral de γ-lactama — uma transformação mais direta e com maior rendimento do que as rotas que exigem múltiplas etapas a partir do análogo de cloreto.
2. Precursor quiral crítico para APIs de estatinas avançadas
Benefício: É um intermediário estereosseletivo chave na síntese comercial da rosuvastatina e de outras estatinas de nova geração. A configuração (R) no centro hidroxila é essencial para a ligação ideal à enzima alvo HMG-CoA redutase.
Cenário de aplicação: Na fabricação em larga escala de Rosuvastatina Cálcica em conformidade com as Boas Práticas de Fabricação (BPF), este composto é produzido por meio de uma redução biocatalítica altamente enantioseletiva. Em seguida, ele passa por uma série de reações controladas, nas quais o grupo nitrila é hidrolisado seletivamente a um ácido e, posteriormente, transformado na cadeia lateral completa do ácido di-hidroxi, farmacologicamente ativo, com excepcional fidelidade estereoquímica.
3. Possibilita estratégias sintéticas eficientes e convergentes
Benefício: A presença de três grupos funcionais diferenciáveis (éster, álcool, nitrila) permite modificações sequenciais e ortogonais. Isso facilita a síntese convergente, onde fragmentos complexos podem ser montados de forma eficiente, economizando etapas e melhorando o rendimento geral.
Cenário de aplicação: Durante a fase de pesquisa da síntese de um análogo complexo de produto natural, os químicos utilizam essa molécula como um ponto central. Eles acoplam o ácido derivado da hidrólise do éster a um fragmento por meio da formação de uma ligação amida, enquanto o nitrilo é convertido em um bioisóstero de tetrazol para interagir com um sítio ativo específico de uma enzima, gerando rapidamente uma biblioteca direcionada para triagem a partir de uma única fonte quiral.
4. Perfil de estabilidade favorável para a química de processos
Benefício: Embora ainda exija manuseio cuidadoso, o grupo ciano é geralmente mais estável à substituição por nucleófilos fracos do que um grupo cloro nas condições do processo. Isso permite maior flexibilidade no planejamento da sequência de reação e minimiza reações secundárias durante a proteção do álcool ou manipulações do éster.
Cenário de aplicação: Em uma síntese em planta piloto, uma etapa de reação requer aquecimento em um solvente aprótico polar como DMF com uma base fraca. O uso do análogo ciano impede a formação de subprodutos de eliminação ou éteres que poderiam prejudicar o processo se o análogo cloro, mais lábil, fosse usado, resultando em um perfil de reação mais limpo e purificação mais simples.
Etil (R)-4-ciano-3-hidroxibutirato (CAS 141942-85-0)O nitrilo é um sintão quiral especializado e de alto valor, cuja vantagem reside na incorporação estratégica de nitrogênio. Não se trata apenas de uma alternativa ao análogo cloro onipresente, mas sim de uma escolha deliberada para rotas sintéticas que exigem a reatividade singular do grupo nitrilo. Seu papel como intermediário preferencial para a rosuvastatina ressalta sua importância industrial, enquanto seus três grupos funcionais oferecem aos químicos medicinais um poderoso conjunto de ferramentas para diversificação paralela. Para projetos em que o alvo sintético se encontra "além do cloreto" — exigindo uma amina, um bioisóstero de tetrazol ou outros motivos nitrogenados — este composto fornece o ponto de entrada mais eficiente e estereocontrolado, justificando seu status como um bloco de construção de alta qualidade em síntese assimétrica.
Perguntas frequentes
Q1: Qual é a principal vantagem deste análogo contendo nitrila em relação ao análogo cloro mais comum (Etil (S)-4-cloro-3-hidroxibutirato)?
A: A principal vantagem é a diversificação química. O grupo nitrila é mais versátil que o grupo cloro. Ele permite:
Conversão direta em uma amina (via redução) ou em um tetrazol (via cicloadição).
A hidrólise resulta em um ácido carboxílico, oferecendo uma via alternativa para a síntese de diácidos.
Participação em diferentes reações de ciclização para formar heterociclos que o análogo cloro não consegue acessar facilmente. A escolha depende dos grupos funcionais necessários para a molécula alvo.
Q2: Como posso verificar a pureza enantiomérica (ee) e a configuração (R)?
A:
Excesso enantiomérico (ee): Deve ser determinado por análise de HPLC quiral ou GC. Solicite um Certificado de Análise (CoA) mostrando um cromatograma e o ee% calculado. Para uso farmacêutico, ≥99% ee é o padrão.
Configuração: A rotação óptica específica é uma confirmação rápida. Um valor de rotação positivo (por exemplo, +10° a +15°) confirma o enantiômero (R), já que o enantiômero (S) teria uma rotação negativa.
Q3: Qual é a condição de armazenamento recomendada para evitar a racemização ou a degradação?
A: Devido à sua sensibilidade à umidade e ao potencial de racemização:
Armazene sob atmosfera inerte (N₂ ou Ar) em um recipiente hermeticamente fechado e à prova de umidade.
Para uso a curto prazo, mantenha refrigerado (2-8°C); para estabilidade a longo prazo, armazene a -20°C.
Proteger da luz. Sempre aqueça os recipientes selados à temperatura ambiente antes de abrir para evitar condensação.
Q4: Quais são as especificações de qualidade essenciais que devo exigir de um fornecedor?
A: Um plano de auditoria completo deve incluir:
Identidade: Confirmação por FT-IR ou RMN.
Pureza: Pureza química ≥98% por HPLC/GC.
Pureza enantiomérica: ee% ≥99% por HPLC quiral.
Rotação Óptica Específica: Valor medido com solvente e concentração especificados.
Conteúdo de água: <0,5% por titulação de Karl Fischer.
Solventes residuais: Atende às diretrizes do ICH.
Metais pesados: abaixo dos limites farmacopeicos.
Q5: Quais são os principais riscos de segurança e quais EPIs são necessários?
A:
Principais riscos: Toxicidade aguda (oral, dérmica, inalatória) devido ao conteúdo de nitrilo, corrosão/irritação da pele e lesões oculares graves.
EPI: Uso obrigatório em capela de exaustão. Use luvas resistentes a produtos químicos (nitrilo/neoprene), óculos de proteção contra respingos químicos e jaleco. Considere o uso de protetor facial para risco de respingos.
Q6: Este composto pode ser usado diretamente em reações aquosas?
R: Não. É sensível à umidade. O grupo nitrila sofrerá hidrólise e o centro quiral poderá sofrer racemização. As reações devem ser conduzidas em solventes orgânicos anidros (THF, DMF, DCM) sob atmosfera inerte. O tratamento aquoso, se necessário, deve ser breve e realizado em pH neutro e a baixa temperatura.
Q7: Quem são os fabricantes típicos e o que influencia o preço de mercado dos seus produtos?
A:
Fabricantes: Empresas especializadas em química fina e síntese personalizada, com experiência em hidrogenação assimétrica ou biocatálise, particularmente em regiões com forte produção farmacêutica (por exemplo, Ásia, Europa, América do Norte).
Fatores que influenciam os preços:
Pureza enantiomérica: O preço aumenta significativamente para materiais com pureza enantiomérica ≥99%.
Escala: Redução substancial de preço para encomendas de vários quilogramas/várias toneladas.
Grau regulatório: O material de grau cGMP com suporte regulatório completo (DMF, CMC) tem um preço significativamente maior.
Rota sintética: O material produzido por catálise biocatalítica, embora altamente puro, pode apresentar estruturas de custo diferentes em comparação com a catálise química.
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